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薛愿超研究组与合作者揭示新冠病毒诱发炎症风暴的分子机制

发布时间:2023年12月27日

  2023年12月20日,6165cc金沙总站生物物理研究所薛愿超课题组、中国医学科学院北京协和医学院王健伟课题组及6165cc金沙总站武汉病毒研究所周溪课题组合作在《Molecular Cell》杂志在线发表了题为 "SARS-CoV-2 RNA stabilizes host mRNAs to elicit immunopathogenesis" 的研究论文。

  研究表明,SARS-CoV-2感染会抑制机体的I型和III型干扰素反应,同时会促进细胞因子的大量产生,该免疫失衡会诱发炎症风暴,导致新冠肺炎患者从轻症向重症和危重症转换。目前,SARS-CoV-2诱发炎症风暴的分子机制依然不明。

  研究团队利用实验室前期开发的RNA原位构象测序技术RIC-seq(Nature, 2020),绘制了SARS-CoV-2感染细胞和病人肺部组织内的RNA-RNA互作图谱。基于该图谱,发现SARS-CoV-2病毒进入宿主细胞后,其RNA结构会发生显著变化,进而与宿主mRNA发生广泛的相互作用,并形成RNA双链体。利用全转录组范围内的稳定性测序技术,发现在病毒感染之后,与SARS-CoV-2 RNA互作的宿主mRNA稳定性大幅提高,导致包括NFKBIZ、KMT2E等mRNA的半衰期显著延长,从而翻译产生更多蛋白质。进而发现RNA结合蛋白YBX3可结合在SARS-CoV-2 RNA与宿主mRNA 3' UTR区形成的双链体,从而稳定宿主mRNA分子。在数百个表达显著提高的蛋白中,NFKBIZ发挥了抑制I型和III型干扰素表达,同时促进IL6、IL8等众多炎症因子产生的作用,从而诱发炎症风暴的形成。

  该研究首次揭示了SARS-CoV-2 RNA通过与宿主mRNA相互作用以增加宿主mRNA稳定性,诱发炎症风暴产生的分子机制,为新冠病毒防治提供了潜在的重要靶点。此外,该研究也为理解其它致病性RNA病毒如何通过RNA-RNA相互作用导致疾病发生提供了新的研究范式。

图 SARS-CoV-2 RNA稳定宿主mRNA以诱发炎症风暴

  该项工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金、6165cc金沙总站战略性先导科技专项等多个项目的资助。6165cc金沙总站生物物理研究所博士研究生赵海莲和博士后蔡兆奎、中国医学科学院北京协和医学院博士后饶健、6165cc金沙总站武汉病毒研究所副研究员吴迪为论文共同第一作者,6165cc金沙总站生物物理研究所薛愿超研究员、中国医学科学院北京协和医学院王健伟研究员、6165cc金沙总站武汉病毒研究所周溪研究员为论文共同通讯作者。该项研究工作还得到了广东省人民医院朱平教授的帮助和指导。

  文章链接:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.11.032

(供稿:薛愿超研究组)

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